Основу музея-заповедника составляет Дом-музей В.И. Ленина, экспозиция которого существует с 1937 года. Это сохранившийся дом учительницы В.П. Кедровой. В 1900 году его снимала семья Ульяновых, здесь дважды бывал В.И. Ленин. Архитектурный облик дома и его интерьер восстановлены в том виде, какими они были в конце XIX века. В экспозиции - подлинные вещи и предметы той эпохи. Воссозданы также прилегающие к дому двор с хозяйственными постройками и сад. В экспозиции музея «Идейно-организационные принципы построения партии» представлено обширное собрание документальных материалов, характеризующее подольский период жизни семьи Ульяновых и деятельности В.И. Ленина.
В 1970 году были созданы мемориальный комплекс и охранная зона музея, а в 1991 году - Историко-мемориальный музей-заповедник «Подолье». Новый статус музея отражает процесс роста, расширения круга научных интересов и решаемых проблем. Сегодня музей-заповедник сохраняет фрагменты исторической среды бывшего села Подол, часть исторической застройки Подольска и ценные памятники археологии в исторической части города. Охранная зона охватывает значительную и наиболее целостно сохранившуюся часть Подольска в границах XIX века.